新型口服抗凝剂离我们多远

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2015-01-13 19:09:00房松 大连市第五人民医院

【摘要】口服抗凝剂在心血管血栓性疾病的防治中发挥了重要作用,新型口服抗凝剂包括直接凝血酶抑制剂达比加群,Ⅹa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班、贝曲沙班和依杜沙班等,无需监测出凝血指标、相互作用少,循证医学已证实在心房颤动中疗效及安全性不劣于华法林且不良反应少;然而在急性冠脉综合征中其疗效和安全性尚在进一步观察中。
【关键词】新型抗凝剂;达比加群;利伐沙班 

【中图分类号】R541.75


心血管血栓性疾病是目前世界上高发病率、致残率及致死率的重要原因,而抗凝治疗在心血管疾病治疗中占有重要地位。华法林是目前临床最常用的口服抗凝药物,疗效确切,但因起效缓慢,抗凝效果影响因素多、安全窗窄、出血率高以及需经常检查国际标准化比值(INR)等缺点,临床应用常常受限。新型口服抗凝药物(new oral anticoagulant,NOAC)的出现则弥补了华法林的上述不足,并且得到循证医学的支持,疗效及安全性好于华法林。目前比较成熟的有两大类,即直接凝血酶(Ⅱa因子)抑制剂和Ⅹa因子抑制剂,前者代表药物为达比加群,后者代表药物为利伐沙班与阿哌沙班。二者在机制和临床证据等方面有不同,本文拟综述NOAC在心血管疾病防治中的研究进展。

一、NOAC的药理学特性
NOAC起效较华法林快,口服后短时间内发挥最大抗凝作用;半衰期短,每日1-2次用药;药理作用可预测,无需常规监测凝血功能及调整剂量;与食物和其他药物间相互作用少。这些药理学特性为NOAC提供了疗效和安全性的保障,但直接凝血酶抑制剂和Ⅹa因子抑制剂的药理学特点不尽相同。

达比加群酯是达比加群的前体药物,口服经胃肠吸收后,在体内转化为具有直接抗凝活性的达比加群。酸性环境有利于达比加群酯的溶解吸收,当pH > 4.0时几乎不溶,因此其胶囊制剂为酒石酸颗粒。达比加群酯主要经肾排泄,用于肾功能不全患者时应谨慎。利伐沙班是第一个口服的直接Ⅹa因子抑制剂,药动学参数不随年龄、体重、性别、种族而变化。利伐沙班生物利用度高(80%-100%),给药后2-4 h可快速达到血浆浓度峰值。用药剂量中约2/3通过肝脏代谢降解,其中一半经肾排泄,另一半经粪便排泄,其余1/3以活性药物原型形式由尿液排泄。阿哌沙班是在雷扎沙班基础上进行结构修饰获得的变异体,主要经粪便排泄,约22%经肾排泄。由于Ⅹa因子抑制剂经多途径消除,只有小部分经肾排泄,因此降低了对肾功能不全患者的危险。

二、NOAC的作用机制

直接Ⅹa因子抑制剂高度选择性地直接抑制Ⅹa因子,不需AT-Ⅲ因子辅助,既抑制血浆中游离的Ⅹa因子,也能抑制凝血酶原复合物中结合的Ⅹa因子,从而抑制凝血酶的产生,防止血栓形成。直接凝血酶抑制剂通过直接与凝血酶的活性部位相结合而抑制其活性,可抑制溶解的以及和纤维蛋白结合的凝血酶。

在凝血级联反应中,Ⅹa因子和Ⅱa因子处于内源性和外源性激活途径的共同通路上,通过抑制Ⅹa因子或Ⅱa因子能同时截断内外源性激活途径。Ⅹa因子位于共同通路的起始,可将凝血酶原(Ⅱ因子)转化为凝血酶(Ⅱa因子)。1分子Ⅹa因子可催化大约1000分子凝血酶的生成。Ⅹa因子相对于Ⅱa因子可在比较宽的浓度范围内激活凝血,具有更宽的时间窗。Ⅹa因子作用单一(促凝、致炎),而凝血酶作用相对复杂(如促凝、抗凝、致炎和细胞增殖等),抑制凝血酶具有更多不确定的多效性作用,如对凝血酶的持续抑制可能影响止血调控,而选择性抑制Ⅹa因子并不影响正常的止血功能。

三、NOAC在心血管领域的研究证据

抗凝治疗在心血管领域主要用于房颤卒中预防和急性冠状动脉综合征(ACS)二级预防。预防房颤患者血栓栓塞,已有研究表明NOAC疗效不劣于或优于华法林,出血方面的安全性与华法林相当或是更优。但存在问题值得临床医生关注,如希美加群的肝毒性,达比加群使胃肠道不良反应风险增加及预防心肌梗死(MI)作用不如华法林,利伐沙班可降低中高危房颤患者的Ml发生率。在ACS二级预防研究中,希美加群疗效肯定,但严重的肝毒性限制其临床应用,达比加群和阿哌沙班均未获得理想的风险获益比,只有利伐沙班在Ⅲ期临床研究中取得了一定的良好结果。

1、 NOAC房颤领域的研究证据
RELY研究[1]显示:在疗效方面,达比加群150mg疗效优于华法林,相对风险降低34%; 110mg疗效不劣于华法林;在安全性方面,达比加群150mg安全性(大出血发生率)不劣于华法林;达比加群110mg安全性(大出血发生率)优于华法林。 ROCKET AF 研究[2-3]显示:在疗效方面,整体研究期间,利伐沙班的疗效不劣于华法林,治疗期间,利伐沙班的疗效优于华法林,使卒中或全身性栓塞相对风险下降21%;在安全性方面,利伐沙班大出血及临床相关非大出血事件发生率与华法林相当,利伐沙班较华法林显著减少颅内出血(相对风险下降33%)、重要器官出血(相对风险下降31%)及致死性出血(相对风险下降50%)。ARISTOTLE 研究[4]显示:在疗效方面,阿哌沙班的疗效优于华法林,使卒中或全身性栓塞相对风险降低21% ;在安全性方面,阿哌沙班的安全性优于华法林,大出血相对风险下降31%,阿哌沙班显著降低颅内出血事件发生率,相对风险下降58%。ENGAGE-AF研究[5]显示:在疗效方面,依度沙班60mg和 30mg的疗效不劣于华法林,在安全性方面,依度沙班60mg和 30mg的安全性优于华法林,(相对风险非别下降20%和53%) 。

根据上述研究结果,达比加群、利伐沙班和阿哌沙班这3种新型口服抗凝药物在预防房颤患者卒中或栓塞事件上的疗效及安全性得到了证实。但是,由于缺乏头对头的直接对比,暂时并无证据证明3者之间的优劣。基于此,2012 ESC房颤指南对这3种药物作出了相同级别的推荐。

2、 NOAC在急性冠脉综合征领域的研究证据
REDEEMⅡ期研究[6]评价达比加群预防急性MI后缺血性事件复发的疗效和安全性,与安慰剂组相比,达比加群组大出血或临床相关非大出血事件发生率呈显著剂量依赖性升高(P < 0.001)。而心血管死亡、MI或卒中的复合终点未见相应获益,研究被迫终止。旨在评价标准抗血小板基础上联用阿哌沙班对ACS患者治疗效果的APPRAISE 2研究[7],大出血事件发生率显著增加(P = 0.001),未见缺血性事件(心血管死亡、MI或缺血性卒中)发生率有降低(P = 0.51),研究提前终止。 

2008年,AHA公布了利伐沙班应用于ACSⅡ期临床实验ATLAS ACS-TIMI 46研究结果[8]。该研究纳入了3491例ACS患者,与未使用利伐沙班组相比,利伐沙班组出血发生率的增加呈现剂量依赖性,一天总剂量为5 mg出血风险HR为2.2,20 mg为5.1。利伐沙班组死亡、心肌梗死、卒中HR为0.69。与单用阿司匹林抗血小板组相比,加用了抗凝药物利伐沙班组的HR为0.57;与联合使用阿司匹林/氯吡格雷组相比,加用利伐沙班组的HR为0.83。总的临床结果(死亡、心肌梗死、卒中、需血运重建的缺血性事件复发、大出血以及小出血)与未使用利伐沙班的人群相比,利伐沙班组HR是0.99。单用阿司匹林及加用利伐沙班总临床结果的HR为0.56;联合使用阿司匹林/氯吡格雷及加用利伐沙班总临床结果的HR为1.29。其中,利伐沙班2.5 mg和5 mg每天 2次组HR最低。2011年,Ⅲ期临床试验ATLAS ACS 2-TIMI51研究[9]共纳人15,526例ACS患者,并选择2.5 mg每日2次及5 mg每日2次以进一步评估利伐沙班疗效。结果显示,利伐沙班可使得一级终点事件发生率降低16%。利伐沙班组大出血(HR3.96)风险较对照组明显增加,但是致死性出血风险没有差异。利伐沙班2.5 mg组心血管源性死亡以及全因死亡率较对照组明显下降。由此可见,对近期发生ACS患者,使用利伐沙班可使心血管源性死亡、心肌梗死、卒中发生率降低16%,且并不增加致死性大出血的风险。

四、总结
在房颤领域,直接凝血酶抑制剂以及Xa因子抑制剂在预防房颤患者卒中或栓塞事件上的疗效及安全性得到了证实,但暂时并无证据证明这些药物之间的优劣。在冠心病领域,NOAC中仅利伐沙班被证实在ACS中获益。而且NOAC存在着一定的局限性:1、Xa因子抑制剂利伐沙班降低冠脉事件风险,而直接凝血酶抑制剂达比加群增加冠状动脉事件风险。2、新型口服抗凝药物的解毒剂仍需进一步研究。3、ACS后继发房颤很常见,且预后较差。目前仅希美加群的ESTEEM研究对此类患者进行了随访,这类患者可能会是口服抗凝药最大的受益人群,应得到进一步的重视。4、在上述研究中,新型口服抗凝药仅应用于病情平稳的患者,并且是在介入手术或是静脉抗凝治疗之后。目前尚不明确及早开始口服抗凝药治疗是否有同样的安全性并可预防早期缺血性事件发生。


参考文献
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3. ROCKET AF Study Investigators.Rivaroxaban—once daily,oral.direct faetor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial FibJ illation:rationale and design of the ROCKET AF study.Am Heart J,2010,159;340-347.
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9. Mega J L,Braunwald E,Wiviott S D,et al.Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome.N Engl J Med,2012,366:9-19. 

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