在有或无抑制物的青少年和成人血友病患者中进行的 PF-06741086 预防治疗研究
基本信息
招募状态
进行中 招募完成
药品名称
Marstacimab 注射液
实验分期
III期
适应症
血友病
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临床试验信息
1.试验目的
1)在有或无抑制物的 12 至 \u003c75 岁重度甲型或中重度至重度乙型（分别为 FVIII 活性 \u003c1% 或 FIX 活性 ≤2%）血友病受试者中证实 PF-06741086 用于常规预防治疗的疗效和安全性;2)评价 PF-06741086 的其他疗效；3)评价 PF-06741086 对健康相关生活质量的影响(HRQoL)；4)在研究人群中评估 PK 和 PD 参数；5)评价 PF-06741086 对健康相关生活质量的影响；6)使用 PF-06741086 后关节健康水平与基线进行比较；7)评估 PF-06741086 对凝血 因子或旁路产品总用量 的影响。
2.试验设计
试验分类：
  • 安全性和有效性
试验分期：
  • III期
设计类型：
  • 交叉设计
随机化：
  • 非随机化
盲法：
  • 开放
试验范围：
  • 国际多中心试验
3.受试者信息
年龄：
  • 12岁(最小年龄)至74岁(最大年龄)
入选标准：
  • 1受试者必须是男性，签署知情同意时年龄为 12 至 \u003c75岁且体重不低于 35 kg。
  • 2入组前根据临床实验室记录诊断为重度甲型或中重度至重度乙型血友病（分别为 FVIII \u003c1% 或 FIX 活性 ≤2%）的受试者。可通过筛选前临床实验室检查的历史记录或入组前临床实验室检查（可包括本研究的中心实验室）得出的凝血因子活性水平判定血友病的严重程度。
  • 3入组无抑制物队列的受试者还必须符合以下标准：1）入组前（观察期基线）没有可检测或病史记录的 FVIII 或 FIX 抑制物史（≥0.6 BU/mL 或大于检测实验室的正常值上限 [ULN]）。 2）受试者接受 FVIII/FIX 替代常规预防治疗（定义为因子浓缩制剂静脉注射治疗以预防出血），在入组前 6 个月内显示对预定的预防方案的依从性至少为 80%，并且愿意在观察期内继续接受 FVIII/FIX 替代常规预防治疗。（或）3）受试者在观察期入组前 6 个月内接受按需治疗方案，有 ≥6 次需要凝血因子输注的急性出血发作（自发性或创伤性），并且愿意在观察期内继续接受按需治疗。手术出血发作不适用于这条标准。
  • 4入组有抑制物队列的受试者还必须符合以下标准：1）有当前高滴度抑制物（≥5 BU/mL）；或当前低滴度抑制物（\u003c5 BU/mL）但对FVIII 或 FIX 替代治疗耐受以及在观察期入组前 6 个月内FVIII 或 FIX替代治疗后回收率小于预期的 60%。2）如果受试者在接受凝血因子替代治疗期间有抑制物的病史记录，但在筛选时不符合以上入组标准中描述的抑制物定量标准（例如，受试者既往记录到高滴度抑制物 (≥ 5 BU/mL)，且据其疾病状况判断在此期间无法再次使用 FVIII或 FIX 替代治疗），则在与辉瑞医学监查员讨论并经其批准的情况下，可根据具体情况评估入组资格。3）受试者在观察期入组前 6 个月内接受按需治疗方案，有 ≥6 次需要旁路因子治疗的出血发作（甲型血友病受试者）或 ≥4 次需要旁路因子治疗的出血发作（乙型血友病受试者）（自发性或创伤性），并且愿意在观察期内继续接受按需治疗。手术出血发作不适用于这条标准。4）在与辉瑞医学监查员讨论并获得其同意后，可根据具体情况酌情考虑符 合上述出血标准、接受常规预防治疗（定义为通过静脉注射旁路药物以 预防出血）且证实在入组前 6 个月内对计划预防方案的依从性达到至少 80% 的受试者的资格。
  • 5男性
  • 6受试者或或法定授权代表，或受试者的监护人能够提供签名的知情同意（或未成年人知情同意，如适用），如附录 1描述，包括遵守知情同意文件 (ICD) 和本方案中列出的要求和限制
排除标准：
  • 1既往或当前接受冠状动脉疾病、静脉或动脉血栓形成（不良事件通用术语标准 [CTCAE] 等级 \u003e1）或缺血性疾病治疗（导管相关血栓症的治疗除外）或有此类病史。
  • 2已知计划在研究期内进行外科手术。
  • 3除甲型或乙型血友病以外其他已知的止凝血缺陷。
  • 4筛选时根据以下实验室结果确定的肝肾功能异常： a. 丙氨酸转氨酶 (ALT) \u003e 2 ×正常值上限 (ULN) b. 胆红素 \u003e 1.5 × ULN（如果胆红素分类后直接胆红素\u003c 35%，则孤立性胆红素 \u003e 1.5 × ULN是可接受的） c.根据研究者评估，目前不稳定性肝胆疾病定义为发生腹水、肝性脑病、凝血功能障碍、低白蛋白血症、食管或胃静脉曲张、持续性黄疸或肝硬化。注：稳定性慢性肝病（包括 Gilbert综合征、无症状性胆结石、慢性稳定性乙型肝炎或丙型肝炎，例如，筛选时或开始研究干预前 3 个月内存在乙型肝炎表面抗原 [HBsAg]或丙型肝炎抗体检测结果为阳性）是可接受的，前提是受试者在其他方面符合入组标准 d. 血清白蛋白低于正常值下限（LLN）。 e. 估计肾小球滤过率（eGFR）\u003c30mL/min/1.73 m2。
  • 5筛选时根据以下实验室检查确定的血液学指标异常：a.血小板计数 \u003c100,000/uLb.血红蛋白水平 \u003c10 g/dL
  • 6其他急性或慢性医学状况或精神状况异常，包括最近（过去一年内）或主动自杀意念或行为或实验室异常，可能会增加与参与研究或研究用药品给药有关的风险，或可能干扰研究结果判定，且经研究者判断此类受试者不适合入组本研究。
  • 7男性受试者的 QTc \u003e 450 msec 或束支传导阻滞受试者的 QTc \u003e 480 msec
  • 8对仓鼠蛋白或研究治疗干预的其他组分有超敏反应或过敏反应的个体。
  • 9当前接受旁路药物（例如 aPCC、BYCLOT、凝血酶原复合物浓缩制剂（PCC）或 rFVIIa）、非凝血因子替代治疗（例如艾美赛珠单抗）作为常规预防治疗，或既往接受过任何用于治疗血友病的基因产品治疗。1)对于正在接受预防治疗的有抑制物的受试者，将仅在研究者与辉瑞医学监查员讨论并达成一致后根据具体情况予以考虑。2)对于既往曾接受过血友病非凝血因子药物治疗（例如 Fitusiran 、Concizumab、艾美赛珠单抗）的受试者，将仅在研究者与辉瑞医学监查员讨论并达成一致后根据具体情况予以考虑。
  • 10持续或计划在观察期或研究药物治疗期使用免疫耐受诱导或在研究药物治疗期使用 FVIII 或 FIX 替代治疗进行预防治疗。
  • 11在进入研究前 30 天（或根据当地要求确定）或 5 个半衰期内或在参加研究期间,参加其他涉及研究性药物的研究。
  • 12既往参与研究 B7841002 和 B7841003 期间暴露于 PF-06741086。
  • 13CD4 细胞计数 ≤200/uL，如果人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性
  • 14筛选时 12 导联 ECG 发现会影响受试者安全或影响研究结果判读的临床相关性异常。
  • 15受试者为直接参与研究实施的研究中心工作人员及其家庭成员、以其他方式受研究者监管的研究中心工作人员或为直接参与研究实施的辉瑞员工（包括其家人）。
  • 16接受定期的免疫调节药物伴随治疗（例如静脉用免疫球蛋白 [IVIG] 和常规系统性皮质类固醇、利妥昔单抗）。
4.试验分组
对照药
序号：暂未填写此信息
名称：
用法：
试验药
序号：1
名称：中文通用名:PF-06741086 /Mastacimab英文通用名:PF-06741086 /Mastacimab商品名称:NA
用法：剂型:注射剂 规格:150mg/mL 用法用量:初始负荷剂量300mg SC之后，150mg SC 每周一次；符合剂量递增标准的，300mg SC 每周一次 用药时程:研究药物治疗为期12个月
序号：2
名称：中文通用名:PF-06741086 /Mastacimab英文通用名:PF-06741086 /Mastacimab商品名称:NA
用法：剂型:注射剂 规格:150mg/mL 用法用量:初始负荷剂量300mg SC之后，150mg SC 每周一次；符合剂量递增标准的，300mg SC 每周一次 用药时程:研究药物治疗为期12个月
序号：3
名称：中文通用名:PF-06741086 /Mastacimab英文通用名:PF-06741086 /Mastacimab商品名称:NA
用法：剂型:注射剂 规格:150mg/mL 用法用量:初始负荷剂量300mg SC之后，150mg SC 每周一次；符合剂量递增标准的，300mg SC 每周一次 用药时程:研究药物治疗为期12个月
序号：4
名称：中文通用名:PF-06741086 /Mastacimab英文通用名:PF-06741086 /Mastacimab商品名称:NA
用法：剂型:注射剂 规格:150mg/mL 用法用量:初始负荷剂量300mg SC之后，150mg SC 每周一次；符合剂量递增标准的，300mg SC 每周一次 用药时程:研究药物治疗为期12个月
5、终点指标
主要终点指标及评价时间
序号：1
终点指标选择：有效性指标
指标：主要疗效终点是经治出血事件的ABR。
评价时间：研究结束
序号：2
终点指标选择：安全性指标
指标：1）AE 和SAE2）血栓事件的发生率和严重程度3）血栓性微血管病的发生率和严重程度4）弥散性血管内凝血/消耗性凝血障碍
评价时间：研究期间
序号：3
终点指标选择：安全性指标
指标：1）免疫原性（ADA 和具有临床意义的持续性对 PF-06741086 的NAb的发生率）2）注射部位反应的发生率和严重程度3）体格检查和生命体征的变化
评价时间：研究期间
序号：4
终点指标选择：安全性指标
指标：1）有临床意义的实验室值异常的发生率2）重度超敏反应和过敏反应的发生率
评价时间：研究期间
次要终点指标及评价时间
序号：1
终点指标选择：有效性指标+安全性指标
指标：对于无抑制物队列，针对欧盟以外地区的比较既往按需治疗主要终点将作 为欧盟的次要终点。同样，针对欧盟 的比较预防治疗主要终点将作为欧盟 以外地区的次要终点。
评价时间：研究期间
序号：2
终点指标选择：有效性指标+安全性指标
指标：在12个月研究药物治疗期观察到的研究药物预防治疗与对应于3个统计目的,有抑制物:既往接受过按需治疗、无抑制物 :既往接受过按需治疗和无抑制物:既往接受过预防治疗的各自对照组之间进行比较。
评价时间：研究期间
序号：3
终点指标选择：有效性指标+安全性指标
指标：1）关节出血的发生率2）自发性出血的发生率3）靶关节出血的发生率4）总出血事件（治疗和未治疗）的发生率。5）采用血友病关节健康评分量表（HJHS）评估的关节变化
评价时间：研究期间
序号：4
终点指标选择：有效性指标+安全性指标
指标：HRQoL：成人血友病生活质量问卷 (Haem-A-QoL)（≥ 17 岁）/儿童血友病生活质量问卷 (Haemo-QoL)；（12 至 ＜ 17 岁青少年）；
评价时间：研究期间
序号：5
终点指标选择：有效性指标+安全性指标
指标：血友病活动列表 (HAL)（≥ 17 岁成人）/儿童血友病活动列表 (pedHAL)（12 至 ＜ 17 岁青少年）；
评价时间：研究期间
序号：6
终点指标选择：有效性指标+安全性指标
指标：患者总体变化印象评分 - 血友病 (PGIC-H)（观察期和研究药物治疗期）健康效用指标（欧洲生活质量 5 维 5 级量表 [EQ-5D-5L]）
评价时间：研究期间
6、数据安全监查委员会（DMC）
有
7、为受试者购买试验伤害保险
有
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