评估KN026联合化疗在一线治疗失败的HER2阳性胃癌（包括胃-食管结合部腺癌）受试者中有效性和安全性的Ⅱ/Ⅲ期临床试验
基本信息
招募状态
进行中 招募中
药品名称
重组人源化抗HER2双特异性抗体注射液
实验分期
其它其他说明:II-III期
适应症
HER2阳性胃癌（包括胃 - 食管结合部腺癌）
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临床试验信息
1.试验目的
第一阶段：Ⅱ期研究（开放）主要研究目的：1.评价KN026联合化疗在一线治疗失败的HER2阳性胃癌（包括胃-食管结合部腺癌）受试者中的安全性和肿瘤缓解的初步有效性次要研究目的：1.评价KN026联合化疗的ORR（研究者评估）、DOR和DCR2.评价KN026联合化疗的PFS和OS3.评价KN026的药代动力学特征4.评价KN026的免疫原性第二阶段：Ⅲ期研究（双盲）主要研究目的：1.评价KN026联合化疗对比安慰剂联合化疗在一线治疗失败的HER2阳性胃癌（包括胃-食管结合部腺癌）受试者中的PFS和OS次要研究目的：1.评价KN026联合化疗对比安慰剂联合化疗的ORR和DOR2.评价KN026联合化疗对比安慰剂联合化疗的安全性和耐受性3.评价KN026的药代动力学特征4.评价KN026的免疫原性5.采用肿瘤组织和外周血ctDNA研究HER2耐药和/或有效性的机制
2.试验设计
试验分类：
  • 安全性和有效性
试验分期：
  • 其它其他说明:II-III期
设计类型：
  • 平行分组
随机化：
  • 随机化
盲法：
  • 双盲
试验范围：
  • 国内试验
3.受试者信息
年龄：
  • 18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
入选标准：
  • 1年龄≥18周岁，男女不限；
  • 2经组织学或细胞学确认的HER2阳性局部晚期复发或转移性的胃癌（包括胃-食管结合部腺癌）；
  • 3既往一线标准化疗（包括曲妥珠单抗联合化疗方案，化疗方案为含铂方案或含紫杉类方案）失败或不耐受；
  • 4根据RECIST 1.1，在基线至少有1个可测量病灶，该区域既往必须没有接受过放疗，或者有证据表明该病灶在放疗结束后明显进展；
  • 5随机前7天内ECOG评分0或1分；
  • 6受试者预期生存期≥3个月；
  • 7随机前7天内主要器官功能正常，满足以下标准：？血常规检查：血红蛋白（Hb）≥90 g/L；中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×109/L；血小板（PLT）≥90×109/L；（最近14天未输全血或成分血；最近7天未使用过促造血细胞因子）；？生化检查：AST、ALT ≤2.5×ULN（正常值上限）（如为肝转移受试者，其AST、ALT≤5×ULN）；总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN且直接胆红素≤1.0×ULN；白蛋白≥28 g/L；肌酐清除率≥50 mL/min（应用标准的Cockcroft-Gault公式）； ？凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN、国际标准化比值（INR）/或凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN；（允许接受低稳定剂量的抗凝药，如剂量阿司匹林100 mg/天）；
  • 8左室射血分数（LVEF）≥50%或当地正常值下线（LLN）；
  • 9NYHA心功能分级0-Ⅰ级；
  • 10受试者同意在研究药物使用期间以及最后一次给药后6个月内采用有效避孕措施；
  • 11受试者能够理解知情同意书，自愿参与并签署知情同意书；
  • 12受试者有能力并愿意遵守研究方案。
排除标准：
  • 1未经治疗活动性脑转移受试者；如果受试者脑转移灶经过治疗，且转移灶病情稳定（首次给药前至少4周脑部影像学检查显示病灶稳定，且没有新发神经系统症状，或神经系统症状已恢复至基线水平，而且在研究性治疗首次给药前至少14天内无需激素治疗）、没有新发或原先脑转移灶增大证据，则允许入组；
  • 2距受试者首次用药前4周内接受过其他试验用药，以最后一次试验用药的时间为准；
  • 3给药前4周或5个半衰期（以较短者为准但至少2周）内接受过化疗、小分子抑制剂、免疫治疗（如白介素、干扰素或胸腺素）等抗肿瘤治疗；
  • 4首次用药前2周内接受过放疗或2周前接受过放疗；
  • 5研究治疗首次给药前28天内接受过重大手术；
  • 6孕妇或哺乳期妇女；
  • 7有危及生命过敏史的，或已知对蛋白药物或重组蛋白或KN026药物中某种辅料（组氨酸、冰醋酸、蔗糖和聚山梨酯20）过敏的，曾对曲妥珠单抗有严重超敏反应的受试者；
  • 8既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到CTCAE 5.0等级评价≤1级或基线水平，除外秃发和皮肤色素沉着（允许任何级别）（周围神经病变＞1级不能入组）；
  • 9难以控制的腹泻（eg. 水样便，用药后无法控制，≥2级，排便次数≥5次/天）；
  • 10心血管病史：？未控制的高血压受试者（定义为尽管使用抗高血压药物后持续收缩压＞150 mmHg和/或舒张压＞100 mmHg）；？任何有症状的充血性心力衰竭病史（NYHA分级Ⅱ-IV）；使用曲妥珠单抗或其他抗HER2治疗过程中，或治疗结束后左室射血分数LVEF比治疗前绝对值降低≥10%且绝对值＜50%或LVEF比治疗前绝对值降低≥15%；？KN026给药前6个月内有心肌梗死病史；？KN026给药前3个月内发生过心绞痛以及不稳定型心绞痛的受试者；？KN026给药前6个月内有需要β-阻滞剂或地高辛以外的抗心律失常药物治疗的严重心律失常和传导异常（除外房颤和阵发性室上性心动过速）；？QTcF＞450毫秒（男）；QTcF > 470毫秒（女）；？研究者认为有其他显著临床意义的心脏疾病；
  • 11经研究者判断控制不佳的系统性疾病，包括糖尿病、肺纤维化、急性肺部疾病等（放射性肺炎除外）；
  • 12需要系统性抗菌、抗真菌或抗病毒治疗的严重的慢性或活动性感染；
  • 13本研究给药前2周内接受系统性皮质激素（> 10 mg/天强的松，或等当量的其他皮质激素）；允许使用吸入性类固醇或局部外用皮质醇；
  • 14非感染性间质性肺病史，或需要激素治疗的间质性肺炎；
  • 15有免疫缺陷病史，包括HIV检测阳性或患有其它获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史者；
  • 16活动性HBV或HCV感染者；HIV阳性或活动性梅毒感染者；
  • 17首次给药前5年内合并其他恶性肿瘤，除外已治愈的皮肤鳞癌、基底细胞癌、非肌层浸润性膀胱癌、局限性低危前列腺癌［定义为阶段 ≤ T2a、格里森评分 ≤ 6分和前列腺癌诊断时PSA ≤ 10ng/mL（如测量）的受试者接受过根治性治疗且无前列腺特异性抗原（PSA）生化复发者可参与本研究］、原位宫颈/乳腺癌；
  • 18入组前2周内需要引流或利尿剂治疗的体腔积液（胸水、腹水、心包积液等）；
  • 19即使外周或者中心静脉营养支持，在首次用药前1个月内非故意体重下降≥5%；
  • 20不能耐受或拒绝方案要求的化疗；
  • 21研究者认为受试者由于存在任何临床或实验室检查异常或系统性疾病史或其它原因，而不适合参加本临床研究。
4.试验分组
对照药
序号：1
名称：中文通用名:重组人源化抗HER2双特异性抗体注射液模拟剂（安慰剂）英文通用名:Placebo of Recombinant HumAanized Bispecific Antibody gainst HER2 for Injection商品名称:NA
用法：剂型:注射液 规格:325mg/13ml/瓶 用法用量:30mg/kg 用药时程:单次给药，3周为一个给药周期
试验药
序号：1
名称：中文通用名:重组人源化抗HER2双特异性抗体注射液（KN026）英文通用名:Recombinant HumAanized Bispecific Antibody gainst HER2 for Injection商品名称:NA
用法：剂型:注射液 规格:325mg/13ml/瓶 用法用量:30mg/kg 用药时程:单次给药，3周为一个给药周期
5、终点指标
主要终点指标及评价时间
序号：1
终点指标选择：安全性指标
指标：第一阶段：不良事件（Adverse Event，AE）发生频率和严重程度（NCI CTCAE 5.0）；生命体征、体格检查、心电图、安全性实验室指标变化
评价时间：签署知情同意书起至安全随访期
序号：2
终点指标选择：有效性指标
指标：第一阶段：IRC根据RECIST 1.1判断的ORR
评价时间：首例受试者入组至研究结束
序号：3
终点指标选择：有效性指标
指标：第二阶段：IRC根据RECIST 1.1标准判断PFS和OS
评价时间：首例受试者入组至研究结束
次要终点指标及评价时间
序号：1
终点指标选择：有效性指标
指标：第一阶段：研究者根据RECIST 1.1判断的ORR；研究者和IRC根据RECIST 1.1判断的DOR、DCR、PFS和OS
评价时间：首例受试者入组至研究结束
序号：2
终点指标选择：安全性指标
指标：第一阶段：KN026药代动力学参数（由群体药代动力学模型计算AUCtau,ss、CL、V等）
评价时间：第1、2、4、6周期给药前、输液结束时（±10 min）；第8周期给药前；之后每4个周期的第1天给药前直至首次给药后1年；之后每6个周期的第1天给药前直至首次给药后2年；治疗结束EOT
序号：3
终点指标选择：安全性指标
指标：第一阶段：抗KN026抗体发生率和滴度，中和抗体发生率（如适用）
评价时间：第1、2、4、6、8周期给药前；之后每4个周期的第1天给药前直至首次给药后1年；之后每6个周期的第1天给药前直至首次给药后2年；治疗结束EOT；安全性随访
序号：4
终点指标选择：有效性指标
指标：第二阶段：研究者和IRC根据RECIST 1.1判断ORR、DCR和DOR
评价时间：首例受试者入组至研究结束
序号：5
终点指标选择：安全性指标
指标：第二阶段：AE发生的频率和严重程度（NCI CTCAE 5.0）；生命体征、体格检查、心电图、安全性实验室指标的变化
评价时间：签署知情同意书起至安全随访期
序号：6
终点指标选择：安全性指标
指标：第二阶段：KN026药代动力学参数（由群体药代动力学模型计算AUCtau,ss、CL、V等）
评价时间：第1、2、6周期给药前、输液结束时（±10 min）
序号：7
终点指标选择：安全性指标
指标：第二阶段：抗KN026抗体发生率和滴度，中和抗体发生率（如适用）
评价时间：第1、2、6周期给药前；治疗结束EOT、安全性随访
序号：8
终点指标选择：有效性指标
指标：第二阶段：肿瘤组织和外周血ctDNA中与耐药和/或疗效相关基因的变异状态
评价时间：基线、首次肿评、肿评变化，以及疾病进展时
6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、为受试者购买试验伤害保险
有
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