QX002N注射液强直性脊柱炎III期临床试验
基本信息
招募状态
进行中 招募中
药品名称
QX002N注射液
实验分期
III期
适应症
强直性脊柱炎
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临床试验信息
1.试验目的
主要研究目的：评价QX002N注射液在成年活动性AS患者中第16周与安慰剂相比的有效性和安全性。次要研究目的：评价QX002N注射液在成年活动性AS患者中Q4W给药第52周的长期有效性和安全性。评估QX002N注射液在成年活动性AS患者中多次给药的群体药代动力学（PopPK）特征。评估QX002N注射液在成年活动性AS患者中的药效学（PD）特征，包括总白介素-17A（总IL-17A）、超敏C反应蛋白（hsCRP）及红细胞沉降率（ESR）。评估QX002N注射液在成年活动性AS患者中的免疫原性。
2.试验设计
试验分类：
  • 安全性和有效性
试验分期：
  • III期
设计类型：
  • 平行分组
随机化：
  • 随机化
盲法：
  • 双盲
试验范围：
  • 国内试验
3.受试者信息
年龄：
  • 18岁(最小年龄)至70岁(最大年龄)
入选标准：
  • 1患者自愿参加研究，理解并签署知情同意书（ICF）。
  • 2签署ICF时年龄为18~70周岁（含界值），男性或女性。
  • 3符合1984年纽约修订的AS诊断标准（modified New York criteria for AS，mNY）确诊为AS，且满足：起病年龄\u003c45周岁。mNY标准为：①下腰背痛持续至少3个月，疼痛随活动改善，但休息不减轻；②腰椎在矢状面（前后方向）和额状面（侧屈方向）活动受限；③胸廓扩张度范围小于同龄人和性别的正常值；④双侧II~IV级或单侧III~IV级骶髂关节炎。如患者具备④并附加①~③条中的任何1条可确诊为AS；
  • 4在筛选时和随机前有活动性AS。活动性AS定义为：Bath强直性脊柱炎疾病活动性指数（BASDAI）≥4分，且脊柱疼痛评分（脊柱痛强度评估NRS问题1）≥4分
  • 5受试者必须至少满足以下一项：对治疗剂量非甾体类抗炎药（NSAIDs）疗效不佳，或不耐受，或对NSAIDs治疗具有禁忌症。对治疗剂量NSAIDs疗效不佳定义为筛选前使用1种NSAIDs治疗≥4周或筛选前使用≥2种NSAIDs治疗，每种NSAIDs治疗≥2周，症状未缓解；定期服用NSAIDs治疗AS的患者在随机分组前至少需要稳定剂量2周，且研究期间只有因不良事件（如胃肠道反应）方允许降低剂量或停药，不允许更换NSAIDs类药物。
  • 6筛选前接受过≤1种TNF-α抑制剂。对于接受过TNF-α抑制剂的患者，在治疗剂量下症状未缓解或药物不耐受而停用TNF-α抑制剂（定义为：研究者判定该患者对治疗剂量下持续治疗时长≥12周的TNF-α抑制剂缺乏疗效或不耐受）。既往使用过TNF-α抑制剂的患者需在随机前经过下述时长的清洗期：①依那西普：4周；②英夫利西单抗：8周；③阿达木单抗：10周；④戈利木单抗：10周；⑤培塞利珠单抗：10周；⑥注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白：4周。如患者不能在筛选期完成清洗，可在研究之外自行完成清洗后接受1次复筛。
  • 7有生育能力的患者（男性和女性）同意在试验期间和研究治疗结束后至少6个月内使用可靠的避孕方法（禁欲、既往结扎术、激素和/或屏障法）；有生育能力的女性患者给药前1天内的血人绒毛膜促性腺激素（hCG）妊娠检查结果必须为阴性；男性患者在试验期间和研究治疗结束后6个月内不能进行精子捐献。
  • 8能够与研究者良好沟通并能够依照临床方案规定完成研究。
排除标准：
  • 1脊柱完全强直者
  • 2筛选时有其他全身性炎性疾病（包括但不限于系统性红斑狼疮、血管炎、类风湿性关节炎等）或其它慢性疼痛疾病（包括但不限于纤维肌痛等），或其它经研究者判定可能干扰药物有效性评价的疾病。对于从未接受过且评估不需要接受银屑病系统治疗的轻症银屑病患者，在符合其余入组标准的情况下，可以入组。
  • 3筛选时患有其他活动性炎性疾病（包括但不限于活动性克罗恩病、活动性溃疡性结肠炎或其他活动性炎症性肠病）。签署ICF前至少6个月无疾病恶化，当前正在接受治疗且在签署ICF前至少6个月进行稳定治疗者可以入组。
  • 4签署ICF前4周存在活动性葡萄膜炎（急性发作）。在急性发作消退≥4周之后，仅可再进行1次筛选。
  • 5筛选前12周内有心肌梗死、中度至重度充血性心力衰竭（纽约心脏病协会III或IV级）、新发的缺血性心脏病、经皮冠状动脉腔内血管成形术、冠状动脉搭桥术、脑梗塞、脑出血、蛛网膜下腔出血或短暂脑缺血发作等心脑血管疾病，或筛选时研究者认为参与本试验会使患者置于不可接受的风险中或对试验结果产生较大干扰的重大未控制的心脑血管事件。
  • 6筛选时有恶性肿瘤病史者（已成功治疗且生存5年以上无复发证据的皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌、宫颈原位癌除外）。
  • 7筛选前5年内有淋巴组织增生性疾病病史者（包括淋巴瘤或在任何时候有表现为淋巴增生性疾病的体征或症状）。
  • 8筛选前6个月内有机会性感染史者（巨细胞病毒、支原体、卡氏肺囊虫、组织胞浆菌病、念珠菌、曲霉菌、除结核杆菌外的分支杆菌等）；或筛选前3个月内有带状疱疹或明显的水痘-带状疱疹等疱疹病毒感染史者。
  • 9既往有慢性感染病史（如慢性肾脏感染等），筛选前6个月内发生过严重或危及生命的感染（如：肝炎、肺炎、肾盂肾炎等），或当前有任何症状或体征提示可能存在感染（例如发热、咳嗽、尿急、尿痛、腹痛、腹泻、皮肤感染性伤口等），由上呼吸道感染引发的上述症状痊愈后可接受复筛。
  • 10筛选时处于高感染风险的患者（如腿部溃疡、留置导尿管、持续性或复发性胸部感染及长期卧床不起或久坐轮椅者）。
  • 11随机前6个月内接受过任何大型手术，包括但不限于脊柱手术、关节手术，或者在研究期间将要接受大型手术，经研究者判定可能对试验结果产生干扰或可能影响患者健康。
  • 12既往有人工关节感染病史，且人工关节仍在体内。
  • 13有MRI禁忌症的患者（适用于进行MRI检测的受试者，包括但不限于幽闭恐惧症，体内有金属置入物或者金属异物[包括但不限于心脏起搏器、人工金属心脏瓣膜、胰岛素泵、金属假体、假肢、假关节、铁磁性血管夹、内耳植入物、眼内金属异物等）。注：对于幽闭恐惧症，允许预先使用苯二氮卓（研究者应评估与其他伴随药物[如阿片类药物]的潜在相互作用）。
  • 14筛选时患有不稳定的心脏、肺、肾脏、肝脏、神经、内分泌、胃肠道、代谢性或血液系统疾病。
  • 15随机前12个月内接受过任何细胞耗竭疗法（包括但不限于抗CD20、抗CD52、抗CD4、抗CD5、抗CD3、抗CD19疗法）。
  • 16随机前3个月内接种过任何活疫苗、减毒活疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗、减毒活疫苗。
  • 17筛选时正在接受口服强的松每日剂量\u003e10 mg（或者与强的松剂量相当剂量的其它糖皮质激素）治疗者；随机前6周内接受过任何关节内、肌内注射或静脉注射糖皮质激素；强的松剂量≤10 mg（或者与强的松剂量相当剂量的其它糖皮质激素）且剂量稳定至少4周，且整个研究期间不进行剂量调整（除非因不良事件需降低剂量或停药）者可以入组。
  • 18随机前6周内接受平均日剂量\u003e30 mg/天吗啡或其等效物的强效阿片类镇痛药（如美沙酮、氢吗啡酮等），或随机前6周内使用可变剂量的阿片类镇痛药（疼痛可能干扰MRI检查的患者除外：完成疼痛相关评估后经研究者判断为明显疼痛的患者可在MRI检查当天接受30 mg吗啡或同等剂量的预用药）。
  • 19随机前4周内接受改善病情的抗风湿药物（DMARDs），包括但不限于：\u003e3 g/天的柳氮磺吡啶、\u003e25 mg/周的甲氨蝶呤、抗疟药（羟氯喹、氯喹）、D-青霉胺、金诺芬、硫唑嘌呤、钙神经素抑制剂（环孢素A、他克莫司）、环磷酰胺、艾拉莫德及锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液；随机前8周内接受过来氟米特；随机前≤3 g/天的柳氮磺吡啶或≤25 mg/周的甲氨蝶呤稳定剂量至少4周，且整个研究期间不进行剂量调整者可以入组。可以进行1次复筛。
  • 20随机前5个半衰期内接受过JAK抑制剂 [包括但不限于托法替尼（半衰期3小时）、巴瑞替尼（半衰期12.5小时）等]。
  • 21既往任何时间接受过同类生物制剂（包括但不限于IL-6、IL-17、IL-23、T细胞或B细胞靶向治疗）。
  • 22随机前2周内为减轻AS症状或体征，或治疗AS使用中药或中成药（包括但不限于雷公藤、青藤碱、白芍总苷等）。可以进行1次复筛。
  • 23随机前3个月或至少5个半衰期（以时间较长者为准）内参加过其他药物临床试验，或随机前3个月内参加过医疗器械临床试验。
  • 24随机前1个月内参加献血且累计献血量≥400 mL。
  • 25筛选时出现心电图异常且研究者判断异常有临床意义，可能会使患者置于不可接受的风险中。
  • 26实验室检查值符合以下任一标准：？血红蛋白＜9 g/dL；？白细胞计数＜3×109/L；？血小板计数＜100×109/L；？中性粒细胞计数＜1.5×109/L；？淋巴细胞计数＜0.8×109/L；？血清谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）\u003e1.5倍正常值上限（ULN）；？血清肌酐\u003e1.5倍ULN，且肌酐清除率\u003c50 mL/min（仅当血清肌酐\u003e1.5倍ULN时计算肌酐清除率，采用Cockcroft-Gault公式计算的数据）；？其他实验室检查结果异常，经研究者判断可能影响受试者完成试验或干扰试验结果。
  • 27活动性乙型肝炎患者[乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性，或HBsAg阴性但乙型肝炎病毒核心抗体（HBcAb）阳性且加做HBV-DNA定量结果高于检测正常值上限]；或丙肝患者[丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且加做HCV-RNA定量结果高于正常值上限]；或梅毒筛查阳性（特异性抗体检测阳性，非特异性抗体检测阴性且结合临床判断确证为非活动期感染者除外）；或有人类获得性免疫缺陷病毒（HIV）感染和/或HIV抗体阳性的证据。
  • 28有活动性结核病史，或筛选时有活动性或潜伏性结核感染，或筛选时疑似结核感染。
  • 29对本研究药物成分或辅料过敏，对生物制剂药物过敏或本身是过敏体质者。
  • 30哺乳期妇女。
  • 31经哥伦比亚-自杀严重程度评定量表（C-SSRS）确诊有主动自杀意念，签署ICF前3个月内有自杀意念，即对C-SSRS的问题4或问题5或问题6的附加问题作出肯定回答（“是”）。
  • 32研究者认为患者可能对研究治疗和试验方案依从性不佳，包括但不限于患者交流、理解和合作能力不够，不能理解并正确填写相关表格，有不依从医嘱服药史，患有精神疾病，经常旅行或缺乏参试动机等。
  • 33研究者判定患者有其它不适合参加本研究的症状或事项。
4.试验分组
对照药
序号：1
名称：中文通用名:QX002N处方缓冲液英文通用名:NA商品名称:NA
用法：剂型:注射剂 规格:0.8mL/支 用法用量:皮下注射，与试验药组相同剂量。 成分：去除有效成分的制剂缓冲液，包含组氨酸、盐酸精氨酸、甲硫氨酸、聚山梨酯80及注射用水。 用药时程:多次给药；按方案规定使用。
试验药
序号：1
名称：中文通用名:QX002N注射液英文通用名:NA商品名称:NA
用法：剂型:注射剂 规格:80 mg（0.8 mL）/支 用法用量:皮下注射；160mg 用药时程:多次给药；按方案规定使用。
5、终点指标
主要终点指标及评价时间
序号：1
终点指标选择：有效性指标
指标：在第16周时达到ASAS40的受试者比例
评价时间：第16周
次要终点指标及评价时间
序号：1
终点指标选择：有效性指标
指标：在第4、8、12、20、28、36、44、52周时达到ASAS40的受试者比例
评价时间：第4、8、12、20、28、36、44、52周
序号：2
终点指标选择：有效性指标
指标：在第4、8、12、16、20、28、36、44、52周时达到ASAS20、ASAS部分缓解、ASAS 5/6、ASDAS非活动性疾病、BASDAI50的受试者比例
评价时间：第4、8、12、16、20、28、36、44、52周
序号：3
终点指标选择：有效性指标
指标：在第4、8、12、16、20、28、36、44、52周时ASDAS、BASDAI、BASFI、BASMI、SF-36、ASQoL、PGA、ASQoL、PhGA、MASES评分、较基线的变化；
评价时间：第4、8、12、16、20、28、36、44、52周
序号：4
终点指标选择：有效性指标
指标：在第16、52周时脊柱和骶髂关节核磁共振成像（MRI）加拿大脊柱关节炎研究协会（SPARCC）评分较基线的变化（适用于基线有MRI结果并进行SPARCC评分的受试者）。
评价时间：第16、52周
序号：5
终点指标选择：安全性指标
指标：第4、12、16、20、28、52周抗药抗体（ADA）阳性率。
评价时间：第4、12、16、20、28、52周
序号：6
终点指标选择：有效性指标+安全性指标
指标：第4、8、12、16、20、28、36、44、52周血药浓度。
评价时间：第4、12、16、20、28、52周
序号：7
终点指标选择：有效性指标
指标：第4、8、12、16、20、28、36、44、52周总IL-17A、hsCRP及ESR水平。
评价时间：第4、8、12、16、20、28、36、44、52周
6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、为受试者购买试验伤害保险
有
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